为打击商业强国威尼斯，教皇朱利叶斯组成包括奥地利、西班牙和法国在内的康布雷同盟。法军应邀进入半岛并成为战争主力。1509年，法国击败威尼斯，但联盟因为朱利叶斯和路易十二之间的摩擦导致联盟在1510年崩溃。1511年，教皇同瑞士、英国等组成第二次反法神圣同盟，此时法军已占领大部分的罗马涅，即将包围罗马城。1512年四月法军在拉文纳获胜，但因为主帅加斯东的阵亡，法军虽在贝亚尔领导下成功撤退，但已失去战意。1512年八月，面对新一波攻势的法军，全数退出意大利（当时西班牙攻占法之同盟那瓦尔王国的大半领土、英军联合德意志军出兵法国东北并攻下图尔奈（今比利时境内），而且皇帝马克西米连则召回驻义法军中的四千德国雇佣兵），朱利叶斯教宗不但派出2万瑞士雇佣军收复罗马涅，占领米兰并扶立斯福尔扎家族的马克西米连（卢多维科之子）为公爵（热那亚也起兵推翻法国统治），更趁机集结神圣同盟军，攻下亲法的佛罗伦斯共和国，而身为教皇御用商号的麦第奇家族，也就在阔别18年后，恢复了老家的统治权力（由豪华者罗伦佐的三儿子朱利亚诺掌政）；当时身为佛罗伦斯共和国高级政务官之一的马基维利，则因为被怀疑参与反麦第奇阴谋，被拷打一顿之后扔到了佛罗伦萨乡下，开除公职。朱利叶斯二世在1513年逝世，由麦地奇家族的利奥十世（豪华者罗伦佐的次子）接任教宗，此时教宗国和佛罗伦斯同由麦地奇统治；kXFlu
为了挽回在1513年失去的权势，法国必须在伦巴第地区为对抗瑞士人采取一些行动。弗朗索瓦一世继续贯彻前任们的计划，在采取了同勃艮第的查理（指当时还没继位的查理五世）和斐迪南的外交谅解以后，他带着一支那个时代最大规模的一支法国军队（接近4万人）和一大群优秀的将领，通过一条出人意料的路径越过了阿尔卑斯山。瑞士人猝不及防，被迫从米兰撤离，并立刻与法国人展开了复杂的谈判，试图与他们交易，换取他们的退出。然而在谈判接近尾声时，瑞士联邦的主战派领导上台，并于九月13~14两天于马力尼亚诺的东南方进行了一场血腥的会战。这是一场由步兵和火炮主导的战斗，而法国人最终取得了战斗的胜利，并巩固了未来几年他们在伦巴第地区的统治，接替了瑞士人的位置。kXFlu
在1516年~1519年，哈布斯堡王朝的查理与弗朗索瓦一世对神圣罗马帝国皇冠的争夺之后，对意大利地区主导权的矛盾变得更为尖锐。红衣大主教沃尔西（Wolsey）所倡议的，于伦敦进行的“泛和平条约”谈判所掩盖，该条约使得各位王公选择以谈判而不是战争来解决他们间的矛盾。然而，1520年弗朗索瓦和亨利八世世于加来举行了著名的“金布围场”会议，弗朗索瓦一世试图与英国结为同盟，这导致了这一条约的破裂。与教皇同盟的破裂为法国带来了相当严重的问题，亨利八世开始考虑站在皇帝查理五世的一方。1521年春季，于比利牛斯山与阿登地区长久的领土纠纷最终引发了战争。法国于纳瓦拉地区进行的最初的军事行动失败了，但是在十月，他们成功夺回了弗恩塔拉比亚（Fuentarrabia），而1521年的12月，潘普洛纳（Pamplona）也被夺回。（法国在1524年再度失去了对西班牙纳瓦拉王国的控制。）kXFlu
法国在伦巴第建立的政府相当糟糕，很大程度上削弱了法国对该地区的控制。因此，当1521年的8月，哈布斯堡王朝的意大利佣兵队长（condottiere）普罗斯佩罗·科伦纳（Prospero·Colonna）率领一支教廷-帝国联军进入意大利时，法国在伦巴第地区的统治情况立刻变得窘迫起来。1521年12月，劳特里克（Lautrec，Odet de Foix，1485~1528，法军指挥官）不得不跑到威尼斯的领土上躲避敌人。在得到了瑞士和意大利雇佣兵的支持以后，劳特里克改变了以往的避战政策，试图进行一次军事冒险。然而在1522年4月29日爆发的比科卡战役（Battle of La Bicocca，）中，兵力优势的法军却遭到了惨败，瑞士雇佣兵在试图突破科伦纳的防御工事时崩溃了。最终，法国失去了米兰。kXFlu
而法国在另一条战线上的战况则要好得多。1521年夏天，拿骚伯爵越过了东部的前线，占领了莫桑（Mouzon），并沿着阿登的前线前进。于是，弗朗索瓦一世大胆地向低地国家发起了军事行动。他率领着一支那个时代最为强大的军队：2000个重骑兵，12000名瑞士雇佣兵，24000名其他步兵和1200名轻骑兵和炮兵，驻扎在费瓦克（Fevacques）地区。他向着瓦朗谢纳（Valenciennes）前进，试图挑战神圣罗马帝国皇帝在这一地区的权威。查理五世兵力不足，但是他利用浓雾不断地回避与法军发生直接接触并撤退到了奥德纳德（Audenarde），使得弗朗索瓦无法与之进行决战。法军仅仅占领了阿托利斯（Artois）地区的赫斯丁（Hesdin）并一直控制到了1529年，而对于哈布斯堡治下的一块飞地图尔纳（Tournai）却毫无办法。当法国在伦巴第的统治崩溃时，法国还需要面对英国于1522年和1523年的两次远征，还有神罗皇帝所支持的典厩长波旁（Constable of Bourbon）带来的内战危机。而英国萨福克公爵（Duke of Suffolk）所领导的的第二次远征的威胁更为严重，因为他成功地穿过了索姆河。但是由于补给线拉得过长，除了一些老旧的要塞外，他们没法取得更多的收获。kXFlu