1494年8月底，查理八世亲率法国大军越过阿尔卑斯山脉，出现在伦巴第。他的部队规模庞大，包括近卫队200骑，精锐骑兵团1600骑，以及12000名步兵（其中有6000瑞士雇佣兵与3000加斯科涅步兵）和当时最先进的各类火炮136门，共3.5万人。法军行动迅速，9月9日已抵达皮埃蒙特的阿斯蒂。与此同时，由奥尔良公爵路易指挥的分遣队在法国海军的配合下即将在热那亚沿岸登陆。X6FLK
教宗亚历山大六世清楚的知道为了在意大利保持势力均衡，于是他承认了费兰特去世（1494年）后，阿方索对那不勒斯王位的继承同时告诫查理八世不要扰乱意大利的和平。佛罗伦萨抛弃与法国结盟的传统，站在那不勒斯一边。威尼斯共和国按照习惯采取了严守中立的立场。大多数意大利王公既怕得罪米兰，又不愿开罪教宗，所以摇摆不定。X6FLK
那不勒斯舰队封锁热那亚，陆军主力在罗马涅固守，这样，再由皮耶罗·德·美第奇在托斯卡纳配合作战，即可阻止法军翻越亚平宁山脉。在佛罗伦萨，皮耶罗支持那不勒斯的策略极不得人心，法国对佛罗伦萨的禁运使很多工人失业。当查理八世通过米兰进抵皮亚琴察的时候，欢迎他的是美第奇家族旁系的代表，他们向查理八世保证佛罗伦萨完全支持法国。当他到达托斯卡纳边境时，皮耶罗·德·美第奇冲直接请求查理八世予以保护。美第奇家族在佛罗伦萨的大权宣告结束。查理八世于1494年11月17日入城。法国人离开前和市议会签订了一项条约，规定该城承认查理八世是佛罗伦萨的保护人，并对法军提供财政捐助。从此以后，直到1512年法军被逐出意大利，佛罗伦萨除名义外，完全沦为法国藩属。与此同时，法军沿艾米利亚大道长驱直入，由那不勒斯王储斐迪南多二世 (那不勒斯)指挥的在罗马涅的军队望风而逃。12月31日，查理八世进入罗马也同进入佛罗伦萨一样未遇反抗，他同教廷达成协议，取得通过教廷领土进军的权利。阿方索二世见盟国全部停止抵抗，只得在1495年2月让位给他的儿子斐迪南多二世，然而斐迪南多二世也无法抵挡法军的进攻，2月22日，法军攻进那不勒斯。不久，斐迪南多二世逃往伊斯基亚，整个王国陷落。 X6FLK
但是法国人在意大利的统治并不得人心。支持他们的当地安茹派并没有获得比阿拉贡派更好的处境，因此愤愤不平；供应久缺，行**败，占领军的残暴肮脏恶名远扬。查理八世于1495年5月20日率法军主力离开那不勒斯，留下吉尔伯·德·蒙庞西埃担任总督。此时，各地已发生起义，不久斐迪南多二世和费代里戈便成为他们的首领。他们偷渡入境，以西西里岛作为重新收复意大利半岛本土的根据地。阿拉贡的天主教国王费迪南德决心阻止法国在那不勒斯建立统治。他的军队由天才名将贡萨洛指挥，在西西里集结待命。他又通过外交手段将对法国迅速坐大感到震惊的各派势力结合成第一次反法神圣同盟(因签订《威尼斯条约》又称“威尼斯同盟”)。该同盟于1495年3月31日订立，缔约各方有罗马教宗、神圣罗马帝国皇帝、西班牙、威尼斯和米兰。表面条款上看，这个同盟于过去意大利各国间维护和平的各种协定并无二至，但这个包括了神圣罗马帝国和西班牙的同盟实质上已经说明，意大利不能再控制自己的命运。X6FLK
查理八世离开那不勒斯之后，带着不足9000人的残部于1495年7月5日抵达福尔诺沃。第二天他们即在塔罗河谷遭到曼图亚侯爵弗朗切斯科·贡扎加二世率领的35000威尼斯同盟军的追击，是谓“福尔诺沃战役”。计划中，原本同盟军的总指挥将由皇帝马克西米连担任，但此时他正因帝国议会久拖不决而滞留在沃尔姆斯而无法亲临。实际上福尔诺沃战役以敷衍了事收场，皇帝为同盟制定的战略构想远未实现。交战双方都声称自己获胜；不过意大利的损失远为沉重，而居于劣势的法军则安然退回伦巴第X6FLK
法军主力安全退回阿尔卑斯山北部。作为对法国入侵的回答，哈布斯堡王室和特拉斯塔马拉王室于10月21日缔结双重联姻：马克西米连的女儿玛格丽特嫁给西班牙王位继承人唐·胡安，他的儿子菲利普大公则迎娶天主教国王费迪南德和伊莎贝拉的次女疯女胡安娜、X6FLK
由于米兰背弃法国，参加了威尼斯同盟，奥尔良公爵路易便得到一个要求拥有米兰公国的机会，因为他是瓦伦蒂娜·维斯孔蒂的孙子。入侵以来，他一直呆在他祖母的陪嫁地，伦巴第城镇阿斯蒂。6月10日他经不住诱惑，从那里攻占并进入了诺瓦拉，但没有多久便被30000米兰军队紧紧包围。已抵达阿斯蒂的查理八世急于回国，无意帮助路易的事业，卢多维科·斯福尔扎同样希望能让他快走。终于在10月10日，双方签订了维切利和约，规定把诺瓦拉还给米兰，卢多维科保证在法国再次远征时给予支援。奥尔良公爵只好带着他的5500余部（大半为瑞士雇佣兵）跟随查理八世回国。这时，那不勒斯的总督蒙庞西埃正在半岛上节节败退。到1496年春，在贡萨洛的西班牙军队帮助下，斐迪南多二世已完全收复了他的都城。蒙庞西埃本人和部下许多人都死于法国人称为那不勒斯热的瘟疫。法国驻军求援无望，因长期欠饷士气低落，纷纷哗变倒戈，剩下来的，皆设法尽快回国。1497年时，法军已完全退出意大利。虽然如此，查理八世仍然不曾放弃，他还在继续计划新的远征，直到1498年4月7日逝世。X6FLK
路易十二虽然施政公正仁慈，爱好和平、注意节俭，被称为人民之父，但他对自己的权利总是紧他坚信自己对米兰的要求是正当的，上次战争中未能将它征服是个必须洗雪的耻辱。X6FLK
经历了一次入侵的意大利各国并没有吸取教训，反而人心更加涣散：他们心中首先考虑的是如何利用路易的干涉来更好的为自己谋利益。教宗亚历山大六世认为法国的新国王是一个可贵的同盟，可以助他实现扩大教廷世俗权力和使他的家族发迹的计划。他的儿子（当然是私生子）切萨雷 波吉亚正在物色妻子和寻求取得领地，路易答应为他办这两件事，只要亚历山大六世提供方便，让他和原配离婚。1498年，切萨雷已脱离神职，不再是巴伦西亚红衣主教，而成为瓦伦蒂诺公爵，他前往法国受封时，随身携带了路易十二的第二次结婚特许证，并给昂布瓦兹带去一顶红衣主教的法帽。切萨雷的求婚对象是继斐迪南多二世之后的那不勒斯国王费代里戈的女儿卡洛塔，她自小在法国宫廷长大，但她坚决不肯嫁给这位前红衣主教，费代里戈支持他的女儿，这导致了他的灭亡。切萨雷另娶了纳瓦拉国王之妹夏洛特·德·阿尔布雷特后回到意大利，率领一队法国骑兵和若干瑞士步兵，对罗马涅进行第一次征服战役。佛罗伦萨共和国为摆脱孤立，最先欢迎法国人的到来；，由于路易许诺在胜利后把威尼斯的西部边界扩展到包括克雷莫纳和吉亚拉达达，于是威尼斯也改变传统的中立政策，转而积极支持法国。只有那不勒斯和罗马涅几个小国站在米兰一边的，，前者是因为路易要求得到他的王位，后者则是因为害怕切萨雷·博尔贾。X6FLK
卢多维科·斯福尔扎的处境极为不利，他那足智多谋的妻子贝娅特里切·德·埃斯特已于1497年去世，不能再为他排忧解难。几位名将也因为利益或者不满投靠法国。米兰地区迅速沦陷卢多维科于1499年9月逃到蒂罗尔，寻求马克西米连的帮助。但1499年全年，马克西米连几乎都在忙着指挥施瓦本同盟和瑞士联邦作战，无暇他顾。公爵回国的希望寄托在米兰城堡上，这座城中要塞固若金汤，贮有足供一年的粮草，并由一个深受公爵信赖的城堡主驻守。但在公爵离国后12天，他就把米兰城堡拱手让给法国。X6FLK
然而卢多维科带领的瑞士援军也被法国。曾经叱咤风云的米兰公爵将作为阶下囚在法国度过余生。神圣罗马帝国的采邑米兰公国被法国占领，这样的耻辱终于使帝国议会于4月10日，，在奥格斯堡重新召开。皇帝一再提醒他的诸侯，米兰的陷落是法国威胁的明证，但贵族们的热情并没有被激起，君主立宪派除了架空马克西米连的权力不做他想，坐视米兰自生自灭。X6FLK
路易十二下一个目标就指向那不勒斯。费代里戈提出将那不勒斯王国作为法国采邑，自己成为路易的附庸（此前在理论上说，教皇对那不勒斯享有宗主权）；路易十二本没有接受这个而是与西班牙国王费迪南德联手征服并瓜分这个王国。费代里戈直到入侵开始前还不知道这桩买卖，对他的求援，费迪南德和贡萨洛始终置之不理。他只得仓促和奥斯曼结盟。这正是费迪南德等待着的借口。法西两国同时进兵，费代里戈知道大势已去便向路易投降。他受到宽大对待，被送往法国并授予安茹公国，以补偿他失去的王国。这样，路易拥有那不勒斯的北半部，费迪南德则占据了阿普里亚和卡拉布里亚。X6FLK
然而两个盟国很快起了争执，问题出在格拉纳达条约未提及的某些地区，特别是法国的阿布鲁齐和西班牙的阿普里亚之间的卡皮塔纳塔，它土地肥沃，双方均认为它属于自己。法军起初凭借兵力优势取得了一些成功。西军名将贡萨洛退到巴列塔，在1502年底到1503年初的那个冬季一直被围困于此，依靠从西班牙和西西里岛来的海上供应来支持。次年春，援兵源源而至，贡萨洛开始反击，并且最后击败法国。1504年1月1日，加埃塔这个法军在那不勒斯领土上的最后据点，落到了西班牙人手里。整个王国重新统一，受阿拉贡国王的统治。X6FLK
在路易十二的这次入侵之中获益最大的除了费迪南德，莫过于罗马教廷。在法国人统治米兰期间，罗马教廷几乎把所有教宗国内的城邦都纳入到它的直接控制之下。这一过程的第一阶段是由切萨雷·波吉亚完成的。经过三次毫无喘息的战役，他成为罗马涅的主人，把当地的贵族逐出他们割据的城市，在这一区域内建立了秩序和统一。由于路易十二与佛罗伦萨联盟，使他在托斯卡纳扩充势力的计划受挫，当他正打算离弃法国倒向西班牙的时候，亚历山大六世去世（1503），路易十二随后剥夺了他的公爵头衔和领地。X6FLK